就在上上周，FDA 刚刚批准了世界首个用于治疗进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的药物 Sohonos（palovarotene）。

图源：FDA

(相关资料图)

FOP 是一种极为罕见的结缔组织疾病，以肌肉、肌腱和韧带等纤维结缔组织进行性转变为骨组织为特征，导致患者运动受限、畸形和严重残疾。而随着病情进展，FOP 患者会逐渐变成「石化」的活雕像。

也因此，FOP 还有一个更加形象化的名字——「石人综合征（stone man syndrome）」。

FOP 患者的骨骼标本

图源：Wikipedia

而在此之前数十至数百年间，FOP 一直无法可医、也无药可治。

全身骨头像树枝一样疯长，越「切」反而越多

关于这种诡异的病征，最早的医学报告可追溯至 1692 年 [1]，在这些报告的描述中，病人「身体扭曲成枯树枝样，极度痛苦」。

上个世纪初，通过对既往医学文献的广泛回顾，主流认为这是由骨骼沉积而导致的肌肉硬化，并将它初步描述为骨化性肌炎。

FOP 患者和他的骨架

图源：参考资料 2

直到 1970 年，医生们才发现，除肌肉以外的软组织（例如韧带）也会受到该疾病影响，终于将该疾病重新命名。

由于极为罕见且症状复杂，FOP 很难在早期诊断，患者经常被误诊为恶性肿瘤、青少年侵袭性纤维瘤及骨纤维发育不良等疾病。

而这些基于错误诊断开展的治疗，往往成为了患者的噩梦。

一位名叫哈雷（Harry Raymond Eastlack）的患者就遭受了这样的噩梦。在上个世纪早期，由于不了解手术可能带来的负面影响，在确诊 FOP 后，医生对哈雷进行了髋部手术。

然而，越治疗，病情越严重，越开刀，细细密密的骨架就长得越多……当医生们意识到有创操作会加速哈雷的病情恶化时，为时已晚。

残酷的事实却并未将他击垮，当哈雷知道自己无法被治愈时，选择了主动配合医生进行有创性研究。

也正是这项研究，让医生证实了钙化的平滑肌、肌腱和韧带确实已成为成熟的骨骼。FOP 患者不能开刀、不能活检、不能肌肉注射等治疗禁忌因此被记录下来。

哈雷手术后的畸形异骨

图源：Wikipedia

在哈雷的一生中，共接受了 11 次手术，每一次手术都让他的疾病进展得更加迅速。15 岁时，哈雷的下巴已经融合，无法再吃固体食物。直至哈雷晚年，他的肋骨已经完全骨化在了一起，严重的肺不张和支气管肺炎让他濒临死亡。

生命的最后时刻，哈雷留下遗嘱，希望将自己的尸体和医疗记录捐献给研究。他死后，骨骼被制成标本，至今保留在美国费城医师学院的医学博物馆内——正是文章开头出现的那张照片。

正是因为他的奉献，为这个罕见疾病的研究留下了宝贵的材料。医生们也发现了 FOP 患者的一个典型的特征：「先天性拇指畸形」。

双足拇指外翻畸形（左）和短而畸形的大脚趾印记（右）

图源：参考资料 2-3

现在，这个症状已经成为了鉴别诊断 FOP 的重要依据。

首款治疗药物获批，III 期临床可减少 54% 异骨增生

尽管 FOP 目前仍不能被治愈，但学界依然在不断探索病因与新的疗法。

2006 年，医学家们发现，FOP 患者体内的常染色体 2q 23-24 位点的 ACVR1 基因发生突变，导致骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）过度激活，从而引发了异常的骨质生成。

ACVR1 基因突变机制

图源：参考文献 4

BMP 本来的作用是参与胎儿的骨骼形成。当正常骨骼形成后，BMP 则会被机体「结构性优化」——通过抑制性蛋白使其失活失去效用。

当正常人体出现小伤口时，身体会召集免疫细胞产生炎症反应清除坏死的组织，再产生新的纤维与血管来填补原来失去的那部分。但 BMP 的过度活化会让内皮细胞转化为间充质干细胞，间充质干细胞可分化为成骨细胞，进而形成骨组织。

在 BMP 的持续作用下，这些新生的骨组织还会与正常骨骼相互融合，将病人彻底「钉死」，动弹不得。

但由于 FOP 不能进行有创性治疗这一特点，药物治疗的开发便成为重中之重。

2011 年，一款原用于治疗肺部疾病的药物——palovarotene，被意外发现能够成功阻止 FOP 模型中小鼠的异位骨形成。

Palovarotene 是一种口服生物可利用的选择性视黄酸受体 γ（RARγ）激动剂。RARγ 激动剂可以有效下调 BMP 信号通路并激活类维生素 A 信号通路，以减少 FOP 中新的异化骨形成。

这款药物很快便投入到 FOP 的适应症开发。此后不到三年时间，palovarotene 迅速获得了 FDA 批准的孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法认定。随后更是马不停蹄开展了 II 期与 III 期临床试验。

最近的 III 期临床试验结果显示，服用 palovarotene 的患者同接受标准护理但未接受其它治疗的患者相比，异位骨化增生体积显著下降，降幅可达到 54%[5]。

同时，这项临床 III 期 MOVE 试验也是目前最大的针对成人和儿童 FOP 患者的多中心、开放标签试验（入组患者占全球 FOP 患者估计人数的 12%）。

8 月 17 日，FDA 批准 palovarotene 用于治疗 FOP 患者。Palovarotene 成为全球首个，也是现有唯一一个治疗 FOP 的方法。

曾因严重不良反应被叫停

诚然，此次药物获批对于 FOP 的治疗具有里程碑意义，但其在不良反应方面的缺陷也同样不容忽视。

2019 年，由于在儿童患者中出现的早期骨生长板闭合的严重不良事件，palovarotene 曾被叫停了正在进行的临床试验。此次获批的药物信息中，也增加了相应的黑框警告：

胚胎-胎儿毒性：存在致畸风险，仅在满足避孕条件的情况下使用。骨骺过早闭合：导致生长期 FOP 患儿骨过早闭合，建议密切监测。

黑框警告

图源：参考资料 6

此外，palovarotene 与其他类维生素 A 具有相同的副作用，包括皮肤和粘膜干燥、瘙痒、皮疹、脱发、红斑、皮肤剥落以及干眼症等。

另一方面，药物审批的进展也并不全是一帆风顺。

今年 1 月，欧洲药品管理局（EMA）就曾拒绝 palovarotene 用于治疗进行性骨化性纤维发育不良的上市许可。重新审查后，又在今年 7 月再遭拒绝。

图源：EMA

目前，palovarotene 仅在美国、加拿大获的上市批准可用于 FOP 患者，并在阿拉伯联合酋长国获得有条件批准。

据统计，全球约有 900 名患者还在饱受 FOP 带来的痛苦，仅在美国就有 400 名患者受到影响，他们的中位预期寿命仅有 56 岁。相关人员透露，Sohonos（palovarotene）的平均年定价为 62.4 万美元（约合 450 万人民币），且发作期药物需要加量服用，实际开销可能有所浮动。

致谢：本文经浙江大学医学院附属第二医院骨科副主任医师 李恒元 专业审核

据丁香园